Obwohl der Anwalt Matt Murdock die rechtliche Vertretung von Peter übernimmt und sogar erwirkt, dass die Anklagen gegen ihn fallen gelassen werden, spitzt sich die Lage für Peter und seine Angehörigen zu. Seine Tante May und er müssen aus Sicherheitsgründen ihre Wohnung verlassen. Auch MJ und Ned leiden unter den Umständen, da sie an keinem College angenommen werden.
Nachdem Octavius kampfunfähig gemacht wurde, taucht der Grüne Kobold alias Norman Osborn auf und will Peter angreifen. In dem Augenblick werden Peter und Octavius von Dr. Strange durch ein Portal in den Keller des Sanctum Sanctorum gebracht, wo Strange bereits den in eine Echse verwandelten Wissenschaftler Dr. Curt Connors inhaftiert hat. Strange erklärt, dass durch den Zauber Personen aus anderen Universen gerufen wurden, die wissen, dass Spider-Man Peter Parker ist. Mithilfe von MJ und Ned kann Peter den Techniker Max Dillon alias Electro in einem Wald aufspüren. Dort trifft er auch auf den Dieb Flint Marko alias Sandmann. Peter schafft es, beide ins Verlies zu teleportieren. Norman Osborn ist derweil ziellos durch die Stadt geirrt. Kurz nachdem er seine eigene Kobold-Maske zerstört hat, kommt er bei der Wohltätigkeitsorganisation F.E.A.S.T. als Obdachloser unter, wo er Tante May kennenlernt. Dort findet Peter ihn schließlich, und May erklärt Peter, dass in ihren Augen jeder Mensch eine zweite Chance verdiene.
Nachdem Peter auch Osborn ins Verlies gebracht hat, bereitet Strange alles vor, um den Zauber umzukehren und die Schurken in ihre Heimatuniversen zurückzubringen. Im Dialog wird jedoch enthüllt, dass einige von ihnen im Kampf gegen Spider-Man sterben werden. Strange erklärt, dass es deren Schicksal sei. Peter kann es nach seinem Gespräch mit Tante May jedoch nicht mit seinem Gewissen vereinbaren. Stattdessen schlägt er vor, einen Weg zu finden, dies zu umgehen. Peter stiehlt das Relikt (die Machina de Kadavus), in dem der beschädigte Zauber eingeschlossen ist und es kommt zum Bruch mit Strange, woraufhin beide kämpfen. Strange verlagert den Kampf in die Spiegeldimension, Peter kann Strange jedoch überlisten, stiehlt dessen Ring und lässt ihn in der Spiegeldimension zurück.
MJ, Peter und May bringen die fünf Schurken in Happys Wohnung unter, wo Peter mithilfe von Dr. Osborn und in Vereinbarung der anderen Widersacher Heilmittel entwickeln will, die den Schurken ihre Fähigkeiten nehmen, sie so allerdings auch von ihrem Wahn befreien. Mithilfe eines von Tony Stark hergestellten Fabrikators gelingt es Peter zuerst, den durchgeschmorten Unterbrecherchip von Dr. Octavius zu reparieren und ihn so zu heilen. Während er Dillon heilt, wird Peter durch seinen Spinnensinn davor gewarnt, dass der Grüne Kobold wieder Osborns Gedanken übernimmt. Dieser kann die verbliebenen drei Schurken überzeugen, sich nicht heilen zu lassen. Die Echse, Sandmann und Electro (der zuvor den Arc-Reaktor aus dem Fabrikator an sich nimmt) fliehen, und zwischen Peter und dem Kobold entbrennt ein Kampf. Dem Kobold gelingt es, May mit seinem Gleiter tödlich zu verwunden. Während sie im Sterben liegt, überzeugt sie Peter, der sich schwere Vorwürfe macht, sich weiterhin für die Gerechtigkeit einzusetzen und seine große Kraft mit großer Verantwortung verbunden ist. Kurz darauf stirbt sie in seinen Armen, und Peter zieht sich voller Trauer zurück.
MJ und Ned versuchen nun, mit Dr. Stranges Ring Portale zu erschaffen, um Peter zu finden. Stattdessen treffen sie auf zwei alternative Spider-Man-Versionen aus dem Universum vom Grünen Kobold, Doc Ock und Sandmann bzw. von der Echse und Electro, die ebenfalls durch den Zauber von Strange gerufen wurden. MJ, Ned und die beiden neuen Spider-Men bzw. Peter Parkers finden Peter schließlich und sprechen ihm Mut zu, wo sie unter anderem von ihren eigenen Verlusten erzählen. Peter gesteht, dass er den Grünen Kobold aus Rache töten will, woraufhin der Peter aus Osborns Universum erzählt, dass es ihm nicht anders ging, nachdem der vermeintliche Mörder seines Onkels ums Leben kam.
Zu dritt bereiten sie sich nun auf den Kampf vor. Durch eine Videobotschaft, die J. Jonah Jameson live im Fernsehen überträgt, lockt Peter die Schurken zu der Freiheitsstatue, die gerade restauriert wird. Es kommt zum finalen Kampf zwischen den drei Spider-Men und Electro, der Echse und dem Sandmann. Zuerst wird Markos Verwandlung umgekehrt. Electro erweist sich durch den Arc-Reaktor zunächst als zu mächtig, jedoch stößt Doc Ock zum Kampf hinzu und hilft den Spider-Men, Electro den Reaktor zu entreißen und ihn zu heilen. Beim Versuch, ein neues Portal zu erschaffen, kann Ned Dr. Strange zu sich holen. Strange sieht mit Erstaunen, dass Peters Plan funktioniert. Auch die Echse wird mit einem Gegenmittel geheilt.
Als Strange den Zauber umkehren will, taucht jedoch der Kobold auf und zerstört das Relikt. Durch den freigesetzten Zauber entstehen Risse im Multiversum, die Strange mühevoll zu flicken versucht. Durch die Explosion fällt MJ vom Gerüst und wird von Peter aus Electros Universum gerettet, der seine große Liebe Gwen Stacy zuvor auf ähnliche Weise verloren hat. Peter und der Kobold setzen den Kampf am Boden fort. Peter will sich für den Tod seiner Tante beim Kobold immer noch rächen, indem er versucht, ihn mit dessen Gleiter zu töten. Peter aus Osborns Universum hindert ihn allerdings daran und wird dabei vom Kobold in den Rücken gestochen. Als der Kobold Peter abermals für den Tod von May verhöhnt, bekommt Peter das Serum zugeworfen und kann ihn damit heilen. Osborn kommt zu sich und bereut die Taten des Kobolds, während die beiden Spider-Men aus den anderen Universen dem verletzten Peter wieder auf die Beine helfen.
Dr. Strange kann die Lage jedoch nicht mehr in den Griff bekommen: Es sind zu viele Risse im Multiversum entstanden, und sehr viele Personen aus anderen Universen versuchen einzudringen. Peter glaubt jedoch, dass das Problem gelöst werden könne, wenn sich niemand mehr an Peter Parker erinnert, und bittet Strange, einen zweiten Zauber zu wirken, der auch gleichzeitig alle geheilten Schurken sowie die anderen Spider-Men in ihre jeweilige Welten zurückschicken würde. Strange klärt Peter auf, dass sich dann niemand mehr an ihn erinnern würde, auch MJ, Ned und Strange selbst nicht, diesmal ist Peter jedoch bereit dieses Opfer zu bringen. Strange wirkt den Zauber, die Risse im Multiversum schließen sich, und alle kehren in ihre Heimatuniversen zurück. Peter verspricht MJ und Ned, sie wiederzufinden.
Fortan wissen zwar alle, dass es einen Spider-Man gibt, dessen Identität und die Person Peter Parker kennt aber keiner. Auch von dem angeblichen Mord an Mysterio ist nicht mehr die Rede. Peter versucht mittlerweile seinen GED zu absolvieren. Er besucht das Grab seiner Tante, wo er auch Happy trifft, der ihn aber nicht wiedererkennt. Er besucht auch MJ und Ned, die mittlerweile am MIT aufgenommen wurden. Im Gespräch mit den beiden will er sich aber noch nicht offenbaren. Am Ende des Films zieht er in eine heruntergekommene Wohnung ein und begibt sich in einem neuen, selbstgemachten Anzug wieder als Spider-Man auf Verbrecherjagd.
In einer Mid-Credit-Szene befinden sich Eddie Brock und Venom in einer Diskussion über die Avengers an einer mexikanischen Bar (siehe Venom: Let There Be Carnage). Obwohl sie durch den Zauber von Strange nach kurzer Zeit in ihre ursprüngliche Welt zurückgebracht werden, lassen sie unwissentlich einen kleinen Teil des Venom-Symbionten auf dem Tresen zurück. Nach dem Abspann ist ein Trailer zum Film Doctor Strange in the Multiverse of Madness zu sehen.
Es handelt sich um eine Fortsetzung zu Spider-Man: Far From Home aus dem Jahr 2019 und um den insgesamt 27. Spielfilm innerhalb des Marvel Cinematic Universe (MCU).
Zugleich ist der Film ein Crossover mit der Spider-Man-Trilogie, den The-Amazing-Spider-Man-Filmen und Sony’s Spider-Man Universe. Die titelgebende Hauptfigur Spider-Man wird erneut von Tom Holland verkörpert. Der Film kam am 15. Dezember 2021 in die deutschen und zwei Tage später in die US-amerikanischen Kinos.
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